在大众的认知里，脂肪肝似乎是一种 “不痛不痒” 的 “富贵病”，体检报告上频繁出现的 “轻度脂肪肝” 字样，很多人都选择了忽视。然而，脂肪肝的危害却如同隐匿在暗处的杀手，悄然威胁着人们的健康。如今，一则振奋人心的消息传来，脂肪肝治疗领域迎来了曙光。
8 月 15 日，诺和诺德公司宣布了一个足以改写脂肪肝治疗历史的消息：其旗下大名鼎鼎的 “减肥神药” 司美格鲁肽获批了新适应证。经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，在控制饮食和增加体力活动的基础上，该药可用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（英文缩写为 MASH）。这一消息瞬间在医药界和脂肪肝患者群体中引发了强烈关注。
脂肪肝，这个如今已取代病毒性肝炎，成为我国第一大慢性肝病的 “健康杀手”，形势不容乐观。中华医学会肝病学分会发布的《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版）》指出，全球超 30% 的人患有脂肪肝。更有研究预计，到 2030 年，我国脂肪肝患者人数将超 3 亿。脂肪肝并非简单的脂肪堆积，它包括单纯性脂肪肝、MASH，以及后续可能发生的肝纤维化和肝硬化。单纯性脂肪肝病情相对较轻，而 MASH 则是肝细胞被脂肪 “撑坏”，引发炎症，若持续炎症刺激肝脏，造成损伤，长期下来甚至可能引发肝癌。
令人称奇的是，为何减肥药能跨界治疗 MASH 呢？原来，司美格鲁肽作为胰高血糖素样肽 – 1（GLP – 1）受体激动剂，恰似一把精准的钥匙，能够开启体内 GLP – 1 受体这把 “锁”，进而改善代谢。同济大学医学院肥胖症研究所所长曲伸解释，该类药具有减重、抗炎、改善胰岛素敏感性下降等作用，能减少肝脏脂肪堆积、缓解炎症和纤维化进展。
诺和诺德官网显示，FDA 此次加速批准司美格鲁肽的新适应证，主要基于该药物 Ⅲ 期临床试验第一阶段的结果。该试验是一项为期 240 周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共计划纳入 1200 名受试者，分两个阶段。第一阶段数据显示，第 72 周时，司美格鲁肽组有 36.8% 的患者，实现了肝纤维化改善且脂肪性肝炎未恶化；62.9% 的患者实现脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化。安慰剂组分别为 22.4% 和 34.3%。这一数据无疑是令人惊喜的，它清晰地表明，相较于安慰剂，司美格鲁肽在改善肝纤维化和脂肪性肝炎方面具有显著优势。不过，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师茅益民强调，虽然第一阶段数据反映了司美格鲁肽治疗 MASH 的疗效和安全性，具有里程碑意义，但第二阶段的结果更为关键，需确认该药能否降低肝脏相关临床事件的风险，例如使用司美格鲁肽后，能否降低肝硬化、肝癌等的发生率，并最终降低肝病死亡的风险。同时，减重领域研究表明，停用司美格鲁肽后可能体重反弹。由此延伸到脂肪肝领域，伴有肥胖的脂肪肝患者，停药后其肝脏获益能否持续，是否会因体重反弹导致肝脏病变回复到治疗前的水平甚至加重，仍需进一步评估。
回顾 MASH 药物的研发历程，可谓充满艰辛。此前，全球多款 MASH 药物因临床试验未达关键疗效、安全性问题等折戟，包括诺华公司、吉利德科学公司等研发的药物和 Intercept Pharmaceuticals 公司的奥贝胆酸等。其中，奥贝胆酸曾是最有希望获批的 MASH 新药，虽然试验证实可改善肝纤维化，但最终因瘙痒和血脂紊乱等影响获批。MASH 诊断带来的挑战也是药物研发失败的重要原因之一。约 30% 的 MASH 患者可能发展为肝硬化，然而，部分临床试验选择患者时，未能精准筛选有进展风险的人群，导致即便药物有效，也无法在试验中体现。目前，无创诊断仅能大致评估肝纤维化程度，无法精准识别哪些 MASH 患者有疾病进展风险。国际公认的 MASH 诊断 “金标准” 是肝穿刺活组织检查术，但因有创，患者接受度和依从性较低，导致临床试验筛选符合要求的患者较为困难。尽管研发难度巨大，被称为 “新药研发的坟墓”，但 MASH 药物临床需求却极为庞大。咨询机构弗若斯特沙利文预计，2030 年全球 MASH 患病人群将达 4.9 亿人，相关药物市场规模有望达到 322 亿美元。
目前，全球研发热情依然高涨，主要围绕改善代谢、抗炎和抗纤维化等维度。其中，最受关注的是 GLP – 1 类药物，双靶点药物在研的有 GLP – 1/GIP 双受体激动剂，如礼来公司的替尔泊肽，在 MASH 治疗中，同时作用两种激素的受体，减重和改善代谢的效果更强，而 GLP – 1/GCG 双受体激动剂，则能够增加能量消耗，帮助减少肝脏脂肪。多靶点药物也在探索中。还有药企针对 “代谢因子” 进行药物研发，“代谢因子” 不仅能调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性，还对减轻炎症和纤维化有帮助。今年 7 月，新泰医药还购入了石药集团口服小分子 GLP – 1 类药物 SYH2086 在全球开发、生产及商业化的独家权益，交易总价最高可达 20.75 亿美元，探索瑞美替罗和 GLP – 1 药物联用的效果。茅益民指出，目前，药物研发过程中，单药失败案例众多，因此，有学者提出了联合治疗策略，通过多靶点新药，或不同靶点新药联用提升治疗效果。但何种方案有效、能否实现 “1 + 1＞2” 的效果，现在还难以判断，仍需进一步研究和临床验证。
脂肪肝致病因素复杂，发病机制尚未明确，这也是 MASH 新药研发困难的核心所在。脂肪肝病变在肝脏，却常伴有一系列肝外并发症，如肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等代谢综合征。糖尿病与脂肪肝的关系犹如 “鸡” 和 “蛋”，孰因孰果尚无定论，且脂肪肝还与动脉硬化、甲状腺功能减退等密切相关。脂肪肝病程隐匿，患者早期通常无明显症状，发现时肝脏可能已有炎症或纤维化，且疾病进展并非线性，部分患者虽然程度较轻，但仍可能较早出现肝纤维化甚至肝硬化。MASH 患者异质性较大，致病因素多样，发病机制涉及遗传易感性、胰岛素敏感性下降、炎症反应等，至今未完全明确。这也导致 MASH 药物的作用机制尚存争议，制约着临床治疗。目前，脂肪肝的治疗主要包括生活方式干预、药物及手术三种方式。全球虽已有 MASH 治疗药物获批，但选择范围有限，大部分患者仍需靠饮食控制、运动减重等生活方式干预，可许多患者难以长期坚持，导致疗效不佳。国内尚无 MASH 治疗药物获批，药物治疗以控制肝外并发症为主，而非针对肝脏本身的病变。手术方面，如代谢手术通常用于病情较严重的肥胖患者，并非人人适合。MASH 常伴随多种疾病，同时管理多种疾病给医患双方带来挑战。加之人们对脂肪肝的认知误区，以及疾病发现难、诊断难、患者坚持难、治疗选择少，构成了当前 MASH 诊疗的主要难点。
今年 7 月，《柳叶刀》发布的《全球肝癌防治策略和行动计划》指出，肥胖和糖尿病加速了脂肪肝发展为 MASH。数据显示，到 2050 年，MASH 相关肝癌病例占所有肝癌病例的比例将增至 11%，增幅高达 35%。脂肪肝作为我国最常见的慢性进展性肝病，加强筛查与防治刻不容缓。建立肝病科、消化科、内分泌科等多学科协作体系，为患者提供全面、精准的治疗方案势在必行。同时，进一步加强临床与基础研究融合，推动更便捷诊断工具和更安全有效药物的研发，才能更好地应对脂肪肝这一严峻的健康挑战。而司美格鲁肽的新适应证获批，无疑为这场战斗注入了一剂强心针，让我们对脂肪肝的治疗前景充满了新的期待。