近日，《柳叶刀 – 微生物》期刊刊登了一项颠覆认知的研究 —— 美国波士顿大学与哈佛大学联合团队，对一位晚期艾滋病患者进行了长达 750 多天的追踪，首次完整记录了新冠病毒在免疫缺陷宿主体内的进化全过程。更令人震惊的是，该患者感染新冠病毒的时间长达 776 天，刷新了全球新冠慢性感染的纪录，而病毒在其体内的突变特征，竟与曾引发全球疫情的 Omicron 变种高度趋同，为破解新冠病毒变异起源提供了关键线索。

这项研究的核心病例极具代表性：患者为晚期艾滋病感染者，CD4+ T 细胞计数持续低于 35 个 /μL（正常范围为 500-1200 个 /μL），且未接受抗逆转录病毒治疗（ART）。自 2020 年 5 月感染新冠病毒后，病毒在其体内持续复制，研究团队先后采集了 8 份临床样本进行基因测序。结果显示，这些病毒形成了独特的 B.1 谱系单系群，累计出现 68 个共识水平突变和 67 个亚共识水平突变，其进化速率（6.74×10^-4 突变 / 位点 / 年）与同期社区传播病毒（6.11×10^-4）基本相当，打破了 “免疫缺陷宿主会加速病毒进化” 的传统认知。

病毒在患者体内的进化动态堪称复杂。研究发现，病毒群体并非单向进化，而是形成了两个截然不同的亚群交替主导的局面。尤其在刺突蛋白基因中，检测到 10 个与 Omicron BA.1/BA.2 特征性突变重叠的位点，其中 9 个早在 2021 年 11 月 Omicron 全球爆发前就已出现。这些突变包括能增强 ACE2 受体结合能力的 S477N、E484K（对应 Omicron 的 E484A），以及促进上呼吸道复制的 N679K 等关键位点，且主要集中在病毒的受体结合域（RBD）和 NTD 结构域表面，与 Omicron 的突变热点高度吻合，仿佛提前 “预演” 了 Omicron 的变异方向。

高通量测序还揭示了病毒群体的动态波动：在 776 天的感染周期中，不同突变组合在不同时间点交替占据优势。例如，第 522 天检测到 Asn439Lys 突变与 Glu484Lys 突变呈负相关，说明病毒群体中存在多个适应性亚克隆的共进化现象。这种高度的遗传多样性，是病毒在宿主多重选择压力下维持生存的关键策略。

研究最具突破性的发现，是病毒 “适应性陷阱” 的存在：尽管病毒在患者体内积累了大量免疫逃逸突变，但在比对全球 800 多万条 GISAID 序列后，研究团队发现这些病毒未引发任何已知传播链，且仅 9 个固定突变在全球流行株中出现频率低于 3%。这意味着，病毒在适应单一免疫缺陷宿主的过程中，可能丧失了传播能力，成为 “进化死胡同”，为解释免疫缺陷宿主与病毒传播的关系提供了直接证据。

从公共卫生视角看，这项研究警示了全球 3990 万 HIV 感染者（其中 23% 未接受治疗）可能构成的潜在病毒库风险。研究中发现的 NSP6 缺失突变（与抑制 I 型干扰素反应相关）和 N 端结构域突变模式，不仅出现在所有新冠变异株（VOCs）中，还在该患者的持续感染中展现出独特进化路径。这提示，免疫缺陷宿主可能是新冠病毒筛选适应性突变的 “天然实验室”，但病毒能否突破 “适应性瓶颈” 传播至外界，仍需多重因素共同作用。

尽管该研究存在样本量小、感染起始时间不确定等局限，但它为理解新冠病毒变异机制、评估免疫缺陷人群的公共卫生风险提供了全新视角。未来，针对免疫缺陷人群的长期病毒监测，或将成为预防新冠病毒新变种出现的关键环节。